張澤民課題組與合作者在《細胞》發文，揭示非小細胞肺癌新輔助免疫治療后的免疫微環境異質性
2025年3月26日，北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）張澤民課題組聯合國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院、同濟大學附屬上海市肺科醫院、廣東省人民醫院、鄭州大學第一附屬醫院、昌平實驗室、重慶醫科大學、深圳市人民醫院、中國科學技術大學等合作團隊，在國際期刊《細胞》（Cell）上以Resource形式在線發表了題為“A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer” 的研究論文。
論文封面
非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）在所有癌癥類型中具有較高的發病率與致死率，主要包含肺鱗癌（Lung squamous carcinoma）與肺腺癌（Lung adenocarcinoma）等亞型。對相對早期的非小細胞肺癌，臨床實踐中通常采用手術切除腫瘤的方式進行治療，但手術過程通常不能識別腫瘤發展過程中產生的微轉移（Micro-metastasis），部分患者在接受手術后仍然會出現疾病的復發（Disease recurrence）。新輔助治療指手術前的藥物治療，2024年以來，以CheckMate-816為代表的一系列臨床研究證實了新輔助anti-PD-1免疫治療聯合化療在非小細胞肺癌中的優異療效。約60%的患者在接受上述治療后達到主要病理學緩解（Major pathological response, MPR），其中大部分患者同時達到完全緩解，首次展現了將局部進展期非小細胞肺癌治愈的可能，為患者帶來了極大的希望。
盡管如此，非小細胞肺癌的新輔助免疫治療仍存在兩大未被滿足的臨床需求：（1）約40%的患者響應性較低，且耐藥機制尚不明確；（2）約20%的患者在上述治療后復發，且目前缺乏精準識別高復發風險患者的生物學標記物。3月26日，張澤民課題組聯合此次研究的合作團隊，在Cell期刊上發表的研究論文使用scRNA/TCR-seq系統解析了非小細胞肺癌患者在新輔助治療后的免疫微環境異質性，初步識別了non-MPR患者的耐藥機制，并開發了精準預測患者復發風險的生物學標志物，對非小細胞肺癌的臨床實踐具有重要的指導價值。
圖1 研究方案及主要發現
該研究依據每例患者腫瘤中不同免疫細胞亞型的相對豐度對患者進行聚類，識別了新輔助免疫治療后的5類免疫微環境亞型（TIME-subtypes），包含富集FGFBP2+NK細胞的高響應性亞型（TIME-NK）、富集B細胞與三級淋巴結構的高響應性亞型（TIME-BE）、富集效應T細胞的高響應性亞型（TIME-Teff）、富集Treg與終末耗竭T細胞的低響應性亞型（TIME-Treg）及富集髓系細胞的低響應性亞型（TIME-Mye）。值得注意的是，non-MPR患者中有近半數表現為TIME-Treg亞型，提示了Treg富集與低緩解率的相關性。
該研究注意到FGFBP2+NK細胞不僅在接受免疫治療聯合化療的響應者中富集，還在僅接受新輔助化療的響應者中富集。此外，FGFBP2+NK樣T細胞表現為高度克隆擴增的狀態，且不表達PDCD1基因，提示了FGFBP2+NK細胞可能通過不同于經典CD8+T細胞的方式對腫瘤進行殺傷。體外實驗觀察到NK細胞能夠殺傷化療處理后進入壓力狀態的惡性腫瘤細胞系，提示了FGFBP2+NK細胞在化療響應中的功能。傳統觀點認為，化療主要通過腫瘤死亡與抗原釋放促進免疫治療療效的提高，該研究觀察到化療也可激活一部分NK細胞對腫瘤進行直接殺傷。
圖2 非小細胞肺癌新輔助免疫治療后的免疫微環境異質性示意圖
該研究還對T細胞進行了T細胞受體（T cell receptor，TCR）克隆擴增方面的深度分析，識別了兩類具有潛在不同耐藥機制的non-MPR患者。近年來的一系列研究提示，Tex-relevant克隆型（耗竭T細胞相關克隆型）與CCR8+Treg克隆型可分別近似指代腫瘤抗原特異性CD8+T細胞與腫瘤抗原特異性Treg。該研究深度分析了上述克隆型的數目與擴增強度在MPR與non-MPR患者中的差異，識別了兩類non-MPR患者：Treg-hi non-MPR患者同時具有較高數目的Tex-relevant克隆型與CCR8+Treg克隆型，提示治療響應性低與高度免疫激活伴隨的免疫抑制具有相關性；Treg-low non-MPR患者表現為相反的特征，其Tex-relevant克隆型數目較少、擴增程度較低，提示該類型患者的免疫激活不足。因此本研究識別了non-MPR患者的耐藥機制異質性，能夠指導患者的后續精準治療。
此外，該研究觀察到耗竭T細胞前體（Texp）的豐度能夠較好地預測患者手術后的復發風險，且該指標的預測能力顯著高于傳統的病理學緩解率指標。該發現有助于在手術時刻識別高復發風險患者，指導患者的后續輔助治療。
綜上所述，本研究系統性地闡釋了非小細胞肺癌患者在新輔助免疫治療聯合化療后的免疫微環境異質性，識別了患者在耐藥機制方面的潛在差異，并開發了預測患者復發風險的新型生物學標志物，具有一定的基礎研究與臨床轉化價值。
張澤民、中國醫學科學院腫瘤醫院高樹庚教授、同濟大學附屬上海市肺科醫院陳昶教授、廣東省人民醫院鐘文昭教授、鄭州大學第一附屬醫院張毅教授、昌平實驗室/重慶醫科大學程斯進研究員、北京大學BIOPIC朱琳楠副研究員、深圳市人民醫院鄒暢教授、同濟大學附屬上海市肺科醫院佘云浪副研究員、中國科學技術大學田志剛院士為該論文的共同通訊作者；博士研究生劉澤道、楊震林醫師、吳俊琪醫師、博士研究生張文杰、博士研究生孫雨萱、張潮醫師、白廣宇醫師和楊黎教授為共同第一作者。該研究得到昌平實驗室、國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的支持和資助。
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