“克星”來了！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新型抗生素
2022年10月，世界衛(wèi)生組織（WHO）首次發(fā)布了重點(diǎn)真菌病原體清單，同時(shí)呼吁科研人員加大針對(duì)耐藥真菌藥物的研發(fā)。
那一年，王宗強(qiáng)結(jié)束了美國(guó)的博士后工作，成為中國(guó)藥科大學(xué)多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的一名教授。
看到這份清單，王宗強(qiáng)心想，巧了，自己關(guān)注的問題與WHO的呼吁不謀而合，課題組不就正在進(jìn)行這類藥物的開發(fā)嗎？
今年3月，王宗強(qiáng)回國(guó)后的首項(xiàng)研究正式揭曉了。他與團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)藥學(xué)院尚卓教授，發(fā)現(xiàn)了首個(gè)靶向真菌細(xì)胞膜磷脂的抗生素Mandimycin，為臨床治療耐藥真菌感染提供突破性方案。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《自然》。
提到Mandimycin的殺菌能力，王宗強(qiáng)難掩興奮：“我們實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，這個(gè)藥對(duì)WHO清單中的19種真菌幾乎都有效。”
王宗強(qiáng)與論文一作、博士研究生鄧啟森和李銀川。受訪者供圖
突破“無藥可用”的瓶頸
我們生活中常見的真菌感染，例如濕疹和腳氣，并不會(huì)給健康帶來嚴(yán)重的危害。具有致命危險(xiǎn)的，是侵襲性真菌感染。這類感染中，病原真菌侵入人體的組織或者血液，或引發(fā)身體炎癥，或?qū)е陆M織損傷。
“通常，免疫力低下的腫瘤患者、器官移植患者，尤其是剛做過手術(shù)還在ICU的患者，他們患侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)非常大”。論文通訊作者王宗強(qiáng)解釋，隨著各類藥物的頻繁使用，大量病菌擁有了對(duì)抗生素的耐藥性，甚至對(duì)多種抗生素都‘免疫’了。
所以，患者一旦感染侵襲性的多重耐藥真菌，很多情況下無藥可用，病死率高達(dá)30%至80%。
王宗強(qiáng)告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，目前在臨床上，用于治療侵襲性真菌感染的最后一道防線，是兩性霉素B，這一1957年研制的高效抗生素。近年，也已有侵襲性真菌產(chǎn)生了對(duì)兩性霉素B的耐藥性。
因此，臨床上對(duì)于新藥的需求十分迫切。
在這樣的背景下，王宗強(qiáng)2022年回到了碩博期間的母校中國(guó)藥科大學(xué)，成為抗感染微生物藥物課題組的負(fù)責(zé)人。他要做的，就是發(fā)現(xiàn)能抵抗多重耐藥真菌的新藥。
真菌擁有了多重耐藥性，意味著過去抗生素殺菌的“戰(zhàn)術(shù)”已經(jīng)不管用了。想要擊潰耐藥的真菌病原體，就需要挖掘擁有新戰(zhàn)術(shù)的抗生素。理想中，這樣的候選藥需要與傳統(tǒng)抗生素作用機(jī)制不同、有不同的作用靶點(diǎn)。
臨床使用的抗生素大多源于微生物的次級(jí)代謝物。“然而，好的菌和高效的抗生素已經(jīng)通過活性篩選技術(shù)挖掘得差不多，大家很難再找到全新的抗生素。”王宗強(qiáng)解釋。
對(duì)于耐藥真菌的感染，患者真的無藥可用了嗎？
面對(duì)這樣的瓶頸，王宗強(qiáng)提出了“逆向進(jìn)化理論”，他認(rèn)為，自然界中的微生物經(jīng)過了上億年的競(jìng)爭(zhēng)與進(jìn)化，既然耐藥真菌廣泛存在，那細(xì)菌可能也已進(jìn)化出攻克耐藥性真菌的新戰(zhàn)術(shù)。如果能找到這種用于編碼優(yōu)勢(shì)抗生素的基因簇，就有望發(fā)現(xiàn)新藥，在臨床對(duì)抗耐藥性真菌。
基于這樣的假設(shè)，團(tuán)隊(duì)最終從微生物基因組信息中，挖掘并合成了作用機(jī)制獨(dú)特的抗生素Mandimycin。
和傳統(tǒng)抗生素“像又不太像”的候選藥
關(guān)于挖掘、篩選Mandimycin的過程，肯塔基大學(xué)藥學(xué)院的研究人員、《自然》同步上線評(píng)論文章的作者Arun Maji這樣解釋：“研究團(tuán)隊(duì)仿佛‘黑’進(jìn)了全球細(xì)菌軍事中央指揮部，把20 億年的細(xì)菌文件按時(shí)間順序排列，檢索了一個(gè)標(biāo)有‘絕密武器’的文件，其中就包含制造Mandimycin的‘說明書’。”
具體來說，為了尋找具有潛力的抗生素，王宗強(qiáng)團(tuán)隊(duì)首先鎖定了可能存在“逆向進(jìn)化”的放線菌。瞄準(zhǔn)放線菌是因?yàn)椋R床上許多具有廣譜強(qiáng)效殺菌能力的多烯類抗生素，例如兩性霉素B，正是放線菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物。
下一步，團(tuán)隊(duì)自主構(gòu)建了包含31.6萬株微生物基因組數(shù)據(jù)庫(kù)。王宗強(qiáng)期待從中看到與編碼傳統(tǒng)多烯類抗生素“像又不太像”的基因。
什么是像又不太像？王宗強(qiáng)解釋，“以它編碼的抗生素既要保留多烯類抗生素強(qiáng)效的殺菌‘本色’，又要有獨(dú)特的作用機(jī)制，才可能有抗耐藥的效果。”
團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步打造了生物信息數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)，從178 萬條基因簇中，鎖定了一條在系統(tǒng)發(fā)育樹上獨(dú)特且過去未被發(fā)現(xiàn)的進(jìn)化分支。其中或許就包含合成獨(dú)特的抗生素的DNA序列。
順著基因數(shù)據(jù)找到其對(duì)應(yīng)的放線菌菌種，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步培養(yǎng)出菌種的次級(jí)代謝產(chǎn)物。就這樣，多烯類家族中誕生了一個(gè)新的抗生素，Mandimycin。
王宗強(qiáng)解釋，傳統(tǒng)多烯類抗生素的殺菌“戰(zhàn)術(shù)”是，通過靶向真菌的麥角甾醇?xì)⑺啦≡３龊跻饬系氖牵琈andimycin只靶向真菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的主要成分，磷脂。
而這是一種過去聞所未聞的靶向機(jī)制。
團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Mandimycin與病原菌的磷脂結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜滲透性增大，細(xì)胞的重要離子（如鉀離子）就會(huì)外排，最終使得病原菌細(xì)胞塌陷、死亡。
這樣一來，在病原菌對(duì)靶向麥角甾醇的傳統(tǒng)戰(zhàn)術(shù)免疫的情況下，靶向磷脂分子的Mandimycin就能出奇制勝。
Mandimycin與真菌細(xì)胞膜磷脂分子結(jié)合示意圖。受訪者供圖
王宗強(qiáng)透露，“不光我們很驚訝，審稿人都不相信，多烯類抗生素向來與麥角甾醇結(jié)合，Mandimycin怎么會(huì)是個(gè)例外？還讓我們通過更多實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證、解釋。我們也確實(shí)交出了讓審稿人信服的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。”
原來，一個(gè)特殊的分子結(jié)構(gòu)是關(guān)鍵。
團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，與已知多烯類抗生素相比，Mandimycin多出兩個(gè)糖基配體。在被敲除雙糖基配體后，不完整的Mandimycin露出了“本色”，和家族中其他抗生素一樣僅與麥角甾醇結(jié)合。重新加上糖基配體后，Mandimycin又轉(zhuǎn)回特異性靶向磷脂的戰(zhàn)術(shù)。
Mandimycin與家族中其他抗生素“像又不太像”，這完美符合王宗強(qiáng)的期待。
繼續(xù)挖掘耐藥菌的“克星”
Mandimycin的橫空出世，打破了人們近60年對(duì)于多烯類抗生素靶向機(jī)制的認(rèn)知。那么，Mandimycin的具體效果怎么樣，可以給治療耐藥真菌的侵襲性感染帶來希望嗎？
為檢驗(yàn)Mandimycin的殺菌能力，團(tuán)隊(duì)建立了多種小鼠感染模型，包括全身、軟組織和皮膚相關(guān)感染，以及體外感染模型。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Mandimycin 對(duì)于眾多病原菌都有極強(qiáng)的殺傷力。無論是WHO 清單中的念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌等，還是其他對(duì)唑類、棘白菌素、兩性霉素B抗生素耐藥的病原菌，Mandimycin都可謂是它們的“克星”。
當(dāng)然，一個(gè)新的抗生素想要投入臨床使用，僅有強(qiáng)效廣譜的殺菌能力可不夠，還需要通過一系列毒理測(cè)試、有好的成藥性。
王宗強(qiáng)表示，在相同實(shí)驗(yàn)條件下，Mandimycin帶來的腎毒性和溶血性較兩性霉素B顯著降低。
此外，令他驚喜的是，Mandimycin的水溶性極高，是兩性霉素B的9700倍。“這意味著，無論是口服還是靜脈注射，Mandimycin的起效都會(huì)很迅速。”
審稿人也毫不吝嗇稱贊：“這個(gè)新穎的候選藥是令人振奮的，未來將對(duì)侵襲性真菌感染的病人發(fā)揮重要作用。”
下一步，團(tuán)隊(duì)會(huì)繼續(xù)深入探究Mandimycin與磷脂分子結(jié)合模型以及其選擇性，全面評(píng)估臨床安全性與有效性。
王宗強(qiáng)期待在不遠(yuǎn)的將來，這一具有潛力的候選藥能實(shí)現(xiàn)治療患者的使命。“現(xiàn)在，Mandimycin中文名叫做曼迪霉素。等它走到臨床使用那一步，也會(huì)擁有一個(gè)商品名。”
團(tuán)隊(duì)利用系統(tǒng)發(fā)育指導(dǎo)的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)策略，基于“逆向進(jìn)化”理論突破新藥物發(fā)現(xiàn)的瓶頸，給了王宗強(qiáng)極大地鼓舞。他相信，微生物中還有許多尚未被挖掘的、可以用于合成抗生素的未知成分。
在取得階段性成果的同時(shí)，團(tuán)隊(duì)沒有停下探索未知的腳步。
他們啟動(dòng)了全球藥用放線菌的分離測(cè)序計(jì)劃，希望通過國(guó)際合作，從全球不同地方收集更多放線菌土壤樣本，利用生物信息學(xué)技術(shù)，進(jìn)一步挖掘微生物中有藥用價(jià)值的“暗物質(zhì)”，繼續(xù)尋找致死率高耐藥菌的“克星”。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08678-9
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