驚喜與困惑，科學家意外挖到手性研究“金礦”
上世紀60年代，鎮靜藥物沙利度胺（Thalidomide）因未做手性純化，曾在4年內導致全球超1.2萬例無頭或缺腿的畸形“海豹兒”出生。
“這讓人類深刻意識到，手性和藥物療效、生命健康的關系如此密切。”清華大學精密儀器系教授、深圳國際研究生院院長歐陽證告訴《中國科學報》。
在新藥研制方面，手性指兩類分子像左右手一樣鏡像對稱但不能完全重合。自然系統中廣泛存在手性分子，而生命體中手性分子通常以單一手性形式存在，因此手性和手性純化對藥物研發來說意義重要。
2月9日，歐陽證和清華大學精密儀器系副教授周曉煜等人在《科學》發表論文，首次證明了不依賴高手性純度的化學環境，可以使用物理方法實現對映體分子的分離。這將在藥物開發和醫學診斷中發揮重要應用，同時有望幫助人們解決不對稱合成及手性起源等基礎科學研究中的重要問題。
周曉煜（左）指導研究生；歐陽證和團隊研發的小型質譜儀（右）。受訪者供圖
神奇且重要的“手性”
手性分子廣泛存在自然系統中，它們的關系類似人們的左右手，被合稱為手性對映體。神奇的是，在生命體中，手性分子通常以單一手性形式存在。例如，人體主要含有L型氨基酸，而其手性對映體D型氨基酸含量幾乎沒有。
“由于生命系統是高手性純度（單一手性）環境，且一種手性分子具有很好的藥效，其對映體有可能有惡性副作用。”歐陽證補充說，“正是有了沙利度胺的教訓，在新藥研制過程中，都要對藥物手性對映體進行嚴格的生物活性和毒性試驗，以避免其中所含的一種手性分子對人體帶來傷害。”
目前，無論美國食品藥品監督管理局還是中國國家藥品監督管理局都規定，藥物研發中，即使某些條件下可以混用兩種手性對應體，也要研究清楚兩個手性對應體各自的效應。而弄清各自效應的前提是進行手性純化，將其分離并對各自的活性、副作用進行描述。
傳統上，人們使用化學方法進行手性純化。化學方法首先需要添加另一種高純度的手性化合物，然后利用色譜進行分離和分析。這個過程依賴試錯，不但繁瑣復雜，普適性不高，而且需要的樣品量較大。有時費了很大周折，樣品也不一定符合色譜分離條件。
在歐陽證團隊最新的研究中，通過使用電場誘導氣相離子的定向旋轉，實現了手性物質的高效分離和質譜結構分析。
“我們通過將生物分子轉化為離子，并在電場中進行懸浮和定向旋轉，然后利用電場誘導離子運動與周圍中性分子碰撞，實現了手性對映體的空間分離。”周曉煜說。
傳統的化學分離用量要達到毫克級以上，這種物理方法在納克以下即可進行，而且能邊分離邊進行質譜結構鑒定，在一分鐘內即可給出手性純度和分子結構。
此外，在生命起源研究中，一個難以解釋的問題是：如果手性純化依賴已有的化學手性方法，那么造成生命體高手性純度環境的第一個化學環境從何而來？
“這實際上是個‘雞生蛋’還是‘蛋生雞’的問題。”歐陽證說，“我們的研究預示，手性純化的化學環境有可能通過物理方法實現，而且自然界可能存在這樣的條件（電場），這為生命起源研究提供了新思路。”
意外挖到“金礦”
該團隊由5位獨立PI和近30名博士研究生、博士后組成。團隊PI均從美國普渡大學回來加入清華大學精儀系和化學系，致力于基于物理新原理的儀器技術及生物分子結構分析方法的相關研究，并將其推向實際應用。團隊研發的小型質譜分析系統，在國際處于領先地位，并創辦清譜科技實現產業化。
2020年，團隊研發出使用離子阱質譜儀實現超高分辨淌渡分析的方法，將分辨率大幅提高。當時國際上最好的質譜儀淌渡分辨率在400左右，而該團隊研制的質譜儀可達到10000以上。
歐陽證解釋說，淌渡分析在生物分子分析領域是項創新技術，人們將分子量相同，結構類似的兩個分子（如多肽）跟氣體碰撞，因為它們的截面不同，碰撞后的運動速度也不一樣，從而可以將類似分子分開。
“就像兩個人，一個矮胖，一個瘦高。兩人體重一樣，但在風中跑起來時風阻不同。”歐陽證解釋說，“但手性對應體中兩個分子像左右手，連結構和橫截面都高度相似，所以通常淌渡分析技術也不能將其區分開。”
因為該團隊研制的質譜儀分辨率遠超國內外同行水平。抱著嘗試一下的心態，歐陽證和周曉煜指導博士研究生進行了多次實驗，并于2021年6月29日首次拿到肯定的結果。
“結果出人意料，我們發現兩種手性對映體能在高分辨淌度中分開。”周曉煜說。
因為此前沒有任何文獻提及用質譜儀能直接將手性分子分開。發現結果后團隊還不敢相信：真的被分開了，還是我們觀察到某種假象？
為此，團隊將一對手性對應體濃度調成1：2的比例進行淌渡分析，發現分析出的結果也是1:2。
“改變兩種對映體相對濃度并比較譜圖變化后，我們確信是將手性對映體分開了。”周曉煜說，“我們發現兩種手性對映體不但能分開，而且分離效率很高。”
“我知道這是個重大發現，因為手性純化在整個化學生物領域的意義是有共識的。能用物理方法將其分離，對制藥領域很有價值，對于生命起源研究也意義重大。”歐陽證補充說，“我意識到，我們可能挖到了一個‘金礦’。”
驚喜一瞬間，挑戰兩年多
欣喜若狂后，歐陽證知道，真正的挑戰開始了。
“做科研永遠是高興就那么一瞬間。”歐陽證說，“因為接下來我清醒地認識到，當時只是看到了現象，并不知道其背后的機理，不能解釋這個東西，這把我們一下子又‘拽’了回去。”
研究中，團隊還遇到一個棘手問題：對映體的譜峰相對位置似乎不可控，有時是一個峰，有時是兩個，而且其位置、間距也會變化。
這兩個問題困擾了該團隊兩年多。
“愛因斯坦說過，重大發現不大可能通過推導得出，而是要在概念上先突破。”歐陽證鼓勵團隊，“我們要發揮想象力，大膽設想它的各種可能情況，然后再去找理論依據。”
通過大量的文獻調研和內部討論，團隊猜想可能是離子阱內的電場讓手性分子實現了定向自旋，導致與其他分子碰撞過程的差異。通過理論計算和仿真，該團隊最終驗證了這一假設并理解了控制離子定向自旋的物理條件。
此后，團隊與清譜科技攜手，通過改裝儀器控制系統，實現了使用雙交流電信號共振激發的方式來控制離子的旋轉方向，從而使對映體離子產生穩定的碰撞截面積差異。這樣，通過調控離子的旋轉方向和運動軌跡，獲得了穩定、可控的高分辨對映體譜圖。
“這是一項引人入勝的研究，因為手性和手性分析是如此之重要。”該論文審稿人說。另一位審稿人則認為，該研究讓“未來發展快速、簡易確定手性組份的技術和方法成為可能”。
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adj8342
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