科學家描繪首個靈長類代謝疾病下丘腦細胞圖譜
2月7日，復旦大學生命科學學院聯合杭州華大生命科學研究院的最新研究成果發表于《細胞—代謝》。利用華大自主研發的時空組學技術Stereo-seq與高通量單細胞核轉錄組測序技術，研究團隊獲取了食蟹猴下丘腦近50萬個細胞的全轉錄組信息，繪制了全球首個靈長類糖尿病和肥胖的下丘腦細胞圖譜，有望幫助科研人員深入了解代謝疾病背后的機制，確定潛在的新藥靶點。此外，團隊還共同揭示了在肥胖和糖尿病情況下，食蟹猴下丘腦中的分子改變。
下丘腦作為調節內臟和內分泌等活動的較高級神經中樞，擁有繁雜的神經核團和功能。研究發現，在下丘腦中，糖尿病比肥胖所引起的各種細胞類型的轉錄水平變化更為強烈。
肥胖主要影響下丘腦的弓狀核，而糖尿病除了影響弓狀核，還進一步影響下丘腦中的室旁核。弓狀核和室旁核對糖尿病的響應也顯示出不同的分子變化，弓狀核呈現升高的炎癥免疫反應網絡，而室旁核則顯示出抑制性細胞代謝和活動。這些結果準確定位了弓狀核-室旁核神經回路，并揭示在開發更有針對性的代謝紊亂治療方法上，這兩個核團的差異性響應。
此外，研究團隊還在食蟹猴下丘腦中發現靈長類動物中可能與代謝調節相關的顯著基因和通路。
此前研究發現，血清素2C受體（HTR2C）是一種在POMC神經元中高表達的G蛋白偶聯受體，通過激活該受體能夠使POMC神經元興奮，從而抑制攝食。團隊發現，在轉錄水平上，肥胖組的HTR2C含量在POMC神經元中無表達變化，而在AGRP神經元中則比正常猴子表達更多，這說明HTR2C信號在AGRP神經元中可能是控制肥胖的重要靶點。
科研人員還首次在靈長類動物的室管膜細胞中發現降壓素的表達，而肥胖時降壓素的減少，可能意味著降壓素作為一種細胞間調節因子在大腦中循環，支持了代謝調節中潛在的調控作用。
論文第一作者、華大生命科學研究院腦科學方向主任科學家雷瑩認為：“本研究提供了一個全面的食蟹猴下丘腦單細胞和空間基因表達圖譜，揭示了肥胖和糖尿病引起的下丘腦的轉錄水平變化，不僅有助于更好理解代謝疾病發生的機制，還為發現新的藥物靶點提供了線索。我們希望該研究能為肥胖和糖尿病的治療策略提供更精確、更有效的方法。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.003
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