生命學院孫前文實驗室揭示一類獨立于轉錄激活與轉錄沉默的全新染色質狀態
清華新聞網4月1日電 真核生物基因組中的轉錄狀態主要包括轉錄激活和沉默。轉錄沉默通常與基因組中的異染色質結構域相關，該區域往往富集了高水平的DNA甲基化和抑制性組蛋白修飾，并顯示出高度緊湊的染色質狀態，最終導致RNA聚合酶無法進入，實現轉錄抑制。相反，轉錄激活主要發生在更開放、松散的常染色質區域，這種染色質環境便于結合RNA聚合酶II，并與轉錄活躍型組蛋白修飾（例如H3K36甲基化修飾等）高度關聯。
3月31日，清華大學生命學院孫前文實驗室在《自然·植物》（Nature Plants）發表了題為“H3K36甲基化標記的轉錄阻抗狀態參與維持植物發育（H3K36 methylation stamps transcription resistive to preserve development in plants）”的研究論文，該研究發現一種全新概念的染色質狀態——“轉錄阻抗”（Transcription Resistive）。與學界普遍認知的轉錄激活及轉錄沉默現象不同，轉錄阻抗位點具有與轉錄激活區域相似的染色質環境，包括富集了RNA聚合酶II（Pol II），組蛋白修飾H3K36me3和高度開放、松散的染色質狀態，但其轉錄水平與轉錄沉默位點一致——幾乎檢測不到新生轉錄本（nascent transcripts），綜合呈現出一種“抵抗轉錄”的特征。
該研究起始于分析擬南芥中不同H3K36甲基轉移酶催化H3K36甲基化的差異。研究人員對不同的甲基轉移酶突變體進行了H3K36me3的ChIP-seq分析，并意外發現與野生型Col-0相比，突變體sdg8中編碼基因上的H3K36me3水平顯著增加（圖1a）。隨后根據突變體sdg8中H3K36me3水平的變化模式，研究人員對編碼基因進行了分類（分為C1-C4共四類，圖1b和c），其中SDG8基因突變會導致C3類別的基因位點（約占總基因數的40%）表現出顯著升高的H3K36me3水平，表明甲基轉移酶SDG8存在抑制H3K36me3積累的功能（圖1b）。
圖1.SDG8基因突變導致C3類基因位點H3K36me3水平升高
為了探究sdg8突變體中H3K36me3水平升高基因（C3基因）的轉錄狀態，研究人員進行了新生轉錄本測序（NET-seq）。結果表明，無論在野生型還是sdg8突變體中，C3基因位點處幾乎檢測不到轉錄活性（圖2b-d），這一結果與現有的H3K36me3增強轉錄延伸觀點相悖。已知轉錄激活（Transcription Active，TA）區域為具有Pol II結合以及開放染色質狀態（高信號的ATAC-seq）且轉錄水平較高的區域（圖2a-d，圖3）。與之相對應，研究人員將有Pol II結合（Pol IIChIP-seq）和開放染色質狀態（ATAC-seq）但Pol II轉錄信號極低（Pol IISer2P NET-seq水平）的區域定義為“轉錄阻抗”（Transcription Resistive，TR）基因（圖2a-d，圖3）。
圖2.H3K36me3標記擬南芥轉錄阻抗基因
根據這一定義，研究人員在擬南芥基因組中鑒定到了4375個TA基因和12911個TR基因（圖3）。TR和TA基因均與轉錄抑制性染色質標記（如H3K9me2、H3K27me1、H3K27me3等）呈負相關，但與轉錄活躍型染色質標記（如H3K4me3、H3K36me3等）呈正相關（圖2a，圖3）。有趣的是，TR基因相較于TA基因有更富集的H3K36me修飾，尤其是H3K36me3修飾（圖2a）。據統計，TR基因占擬南芥基因組中編碼基因總數的47.5%，表現出類似于TA基因的活躍染色質狀態（圖2a，圖3），卻只有極低水平的轉錄活性。研究人員還發現擬南芥中大量的“必需基因（essential genes）”處于轉錄阻抗狀態，并且這種轉錄阻抗狀態在擬南芥已知的5種H3K36me3甲基轉移酶協同作用中維持平衡。進一步對單子葉植物水稻和哺乳動物小鼠的培養細胞進行類似的染色質狀態分析發現，轉錄阻抗現象可能普遍存在于真核生物基因組中。
圖3.染色質狀態的四種主要分類及其代表性的組蛋白修飾標記
該研究提出的“轉錄阻抗（Transcription Resistive）”概念突破了領域內長久以來形成的關于染色質狀態“非活躍即沉默”的二元認知范式，鑒定出具有獨特表觀遺傳標記與功能特性的第三類轉錄狀態。這種處于“活躍”和“沉默”之間的中間態不僅重構了染色質功能分區理論，更揭示了基因表達調控網絡的層級性，對染色質修飾的功能和基因組轉錄的狀態進行了重新定義，開啟了全新研究領域的序幕。
清華大學生命學院2017級博士生姚堯（已畢業）和博士后周勁聰（已出站，現為廣州大學生命學院副教授）為論文共同第一作者，生命學院副教授孫前文為論文通訊作者。孫前文實驗室成員、2023級博士生王嘉誠、2021級博士生雷雪和2020級博士生江安潔參與了研究中部分數據的收集與分析。英國約翰·英納斯中心（John Innes Centre）研究所教授卡羅琳·迪恩（Caroline Dean）和清華大學生命學院教授頡偉為研究提供了寶貴意見和建議。研究得到國家自然科學基金和清華-北大生命科學聯合中心的資助。
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