白血病全新遺傳致病因子找到了
首頁 > 科創(chuàng)
白血病是一種血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，俗稱“血癌”。白血病的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中包括家族遺傳因素、化學(xué)因素、物理因素、病毒感染等。探索白血病的發(fā)病機制，有助于為白血病早篩和干預(yù)帶來新策略。
深圳理工大學(xué)（籌）藥學(xué)院教授、中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院研究員趙佳偉聯(lián)合美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬波士頓兒童醫(yī)院杰出副教授、麻省理工學(xué)院布羅德研究所研究員Vijay Sankaran團隊利用英國生物樣本數(shù)據(jù)庫，對超46萬個病人樣本進行了遺傳學(xué)分析，找到了一個全新的髓系惡性血液腫瘤家族致病風險因子，有望為潛在的早發(fā)性白血病早期篩查與干預(yù)提供新思路。近日，該研究成果發(fā)表于《細胞》。
“這項工作確定了一種新的基因——CTR9。該基因攜帶遺傳突變，使血液腫瘤易感性增加10倍，同時我們定義了這種情況是如何發(fā)生的。這些發(fā)現(xiàn)很重要，因為我們發(fā)現(xiàn)了關(guān)于這一基因的調(diào)控機制，使預(yù)防血液腫瘤成為可能。”論文共同通訊作者Vijay Sankaran說。
“年輕”的癌癥
與其他大多數(shù)惡性腫瘤不同，白血病是一種“年輕”的惡性腫瘤，平均發(fā)病年齡與其他實體惡性腫瘤發(fā)病年齡相比顯著偏低。國家兒童腫瘤監(jiān)測中心編制的《國家兒童腫瘤監(jiān)測年報（2022）》數(shù)據(jù)顯示，白血病仍是我國兒童第一高發(fā)腫瘤。
急性白血病具有發(fā)病急、致死率高、難以完全治愈等特點。隨著白血病細胞在骨髓內(nèi)無限制增加和積聚，正常的骨髓造血功能會逐漸受到影響，使紅細胞、白細胞、血小板等無法正常產(chǎn)生和發(fā)揮作用，從而引起發(fā)熱、感染、出血、貧血等一系列癥狀，導(dǎo)致多器官功能障礙甚至死亡。
“目前，治愈白血病的方法高度依賴于健康造血干細胞的移植，而非親屬間的造血干細胞配型通常需要經(jīng)歷非常漫長的等待，從而使病人錯過有效的治療時間。”趙佳偉說。
對此，研究團隊提出了一個設(shè)想—— 一些先天性的家族可遺傳風險因子可能在白血病發(fā)生機制中發(fā)揮重要作用。“盡管近幾十年來，科學(xué)家對白血病等血液腫瘤的發(fā)生和相關(guān)致病機理已有較完整的研究，但對血液腫瘤中遺傳因素作用的理解仍十分有限。”趙佳偉說。
高通量測序技術(shù)的發(fā)展和完善給種群遺傳學(xué)研究帶來了更多可能性。2020年底，趙佳偉等人利用英國生物樣本數(shù)據(jù)庫，對超46萬個病人的全基因組遺傳信息進行分析，找到了與家族關(guān)聯(lián)性很高的遺傳風險因子。最終，研究團隊鎖定了一個此前未被報道的、可顯著提升髓系白血病發(fā)病率的基因——CTR9。
找到全新遺傳致病因子
要在超46萬個病人樣本中發(fā)現(xiàn)全新的白血病遺傳致病風險因子，并非易事。人的基因組包括超30億個堿基對、近3萬個基因，要在龐大的基因組中找到基因突變體，猶如大海撈針。
“整個研究過程可以分為尋找和驗證兩個步驟：一是找到相關(guān)的基因突變體，二是驗證該突變體會導(dǎo)致白血病發(fā)生。”趙佳偉說。
“提出設(shè)想后，我們首先要解決的是統(tǒng)計功效的問題，驗證在統(tǒng)計學(xué)上能否承載如此大樣本的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。”趙佳偉介紹，在解決了統(tǒng)計學(xué)方面的難題后，研究團隊通過全基因組測序找到了罕見突變體并進行了相關(guān)聯(lián)研究，最終鎖定了髓系惡性血液腫瘤易感性的重要家族風險因子。
造血干細胞的擴增是白血病的初期表現(xiàn)，在過度擴增后，部分造血干細胞可能會逐漸失去自我調(diào)控和分化為正常血細胞的能力，最終癌變。研究團隊以免疫缺陷小鼠為模型，驗證了這一風險因子對造血干細胞的影響，揭示了這一高風險致病因子導(dǎo)致白血病的生物學(xué)機制。
在后續(xù)兩年多的驗證實驗中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，當且僅當CTR9部分缺失時，人長期和短期造血干細胞會顯著擴增；當CTR9完全缺失時，造血干細胞無法長期維持穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，相比其他較為常見的遺傳因素，該基因突變體的白血病易感性增加了10倍。
另外，融合基因是白血病診斷分型、預(yù)后分層、靶向治療及微小殘留病監(jiān)測的主要指標，目前已有數(shù)百種融合基因被納入世界衛(wèi)生組織白血病診斷分類標準。“能引起白血病的特異性融合基因有很多，我們發(fā)現(xiàn)的這一基因突變體屬于能對驅(qū)動白血病發(fā)生的一類融合基因產(chǎn)生影響的基因。”趙佳偉說。
“研究團隊利用一系列令人印象深刻的尖端基因組、表觀基因組的新穎技術(shù)以及嚴格的分子生物學(xué)分析，剖析了這一全新致病因子在人類造血干細胞的自我更新調(diào)節(jié)和白血病易感性中的功能。”論文審稿人評價說。
探索白血病早篩策略
對所有疾病來說，預(yù)防比治療更重要。這項研究開創(chuàng)性地揭示了一個未被報道的可顯著影響白血病發(fā)生率的家族性遺傳因子。對這一風險因子的早期篩查，有望對潛在的白血病高風險者進行有針對性的提前干預(yù)。
另一位審稿人在評價中指出：“這是一項非常有趣的研究，其臨床意義和分子機制都具有廣泛的吸引力。”
“遺傳學(xué)是復(fù)雜且難以預(yù)測的，人種的差異性對某些疾病的影響可能遠超人們的想象。在基于高通量測序技術(shù)的種群遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，我國與發(fā)達國家仍存在一定差距，我國在病人遺傳信息儲備量方面存在嚴重不足。”趙佳偉說。
他表示，未來將進一步在造血干細胞穩(wěn)態(tài)機制及造血干細胞向白血病轉(zhuǎn)化機制方面展開深入探究，為白血病治療策略帶來更多思路。同時，將探索建立專屬于中國人的種群遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫，這將有助于找到適合我國病人的治療靶點，并探索出專屬于中國人的藥物研發(fā)途徑。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.016
（本報記者 刁雯蕙）
本文鏈接：http://www.albanygandhi.com/news-7-139.html白血病全新遺傳致病因子找到了
聲明：本網(wǎng)頁內(nèi)容由互聯(lián)網(wǎng)博主自發(fā)貢獻，不代表本站觀點，本站不承擔任何法律責任。天上不會到餡餅，請大家謹防詐騙！若有侵權(quán)等問題請及時與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將在第一時間刪除處理。
