有癌癥風險？六款CAR-T產品集體遭FDA黑框警告
“由于CAR-T產品最近才被廣泛應用于臨床治療，尚不清楚患者在接受治療后多久仍面臨這些不良事件風險，因此，負責實施CAR-T細胞療法的臨床醫生有必要報告所有新發癌癥，接受CAR-T治療的患者和臨床試驗參與者應終生接受針對新發癌癥的監測?！?/strong>
近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）向六款已上市的CAR-T療法發送安全標簽變更函，要求其添加T細胞癌癥風險的黑框警告?！昂诳蚓妗笔荈DA對藥品發出的最嚴重警告。
CAR-T的全稱是嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell），目前上市的療法均為自體CAR-T療法，通常操作是：從患者身上取出T細胞，通過基因工程將其改造為可以識別并殺死相應腫瘤細胞的CAR-T細胞，經過擴增生產后，將其通過靜脈輸液的方式重新輸回患者體內。過去十多年，CAR-T療法使骨髓移植不再是血液瘤患者唯一的希望。
FDA在安全標簽變更函中稱，使用靶向BCMA和CD19的轉基因自體CAR-T細胞免疫療法后，存在引發T細胞癌癥的嚴重風險，比如住院和死亡。
涉及的六款產品分別為：百時美施貴寶（BMY.US）開發的Breyanzi，諾華（NVS.US）開發的Kymriah，吉利德科學（GILD.US）旗下Kite Pharma開發的Tecartus和Yescarta，這四款產品靶向CD19；傳奇生物（LEGN.US）和強生公司（JNJ.US）開發的Carvykti，百時美施貴寶開發的Abecma，這兩款產品靶向BCMA。這些產品被單獨批準用于治療多發性骨髓瘤、大B細胞淋巴瘤和其他血液系統癌癥。
一個富有戲劇性的小插曲是，FDA在1月19日發給吉利德Tecartus的信函措辭與其他五封略有不同，稱T細胞癌癥“可能發生”。但FDA在1月24日清晨從網站上撤回了該信函，又于1月25日重新發送了信函，更改后的措辭與其他五封一致。
企業否認存在因果關系
2023年11月28日，FDA首次宣布調查前述六款產品的T細胞癌癥風險，公告稱收到了接受靶向BCMA和CD19的轉基因自體CAR-T細胞免疫療法的患者出現T細胞癌癥的報告，其中包括住院和死亡病例，這些報告來自臨床試驗和上市后不良事件庫。FDA當時稱，這些產品的總體益處超過其潛在風險，正在調查這些產品的T細胞癌癥風險，并評估監管的必要性。
隨后，相關企業紛紛回應。吉利德和諾華均發布公告表示，在所有使用公司CAR-T產品的患者中，均未發現CAR-T產品與T細胞癌癥之間存在因果關系。百時美施貴寶表示，在使用其CAR-T產品的患者中，沒有一例出現T細胞癌癥。傳奇生物表示，即使沒有進行CAR-T細胞治療，多發性骨髓瘤患者也可能發生T細胞惡性腫瘤。其他與骨髓瘤相關的治療也與繼發性癌癥的風險增加有關。
2023年12月，強生和傳奇生物更新了Carvykti的安全標簽，添加了黑框警告：“在接受Carvykti治療后，患者發生了包括骨髓增生異常綜合癥和急性髓系白血病在內的繼發性惡性血液腫瘤?！贝舜?，FDA又要求其增加“發生了T細胞癌癥”的黑框警告。
澎湃科技就黑框警告是否影響Carvykti銷量等問題向傳奇生物進行郵件咨詢，截至發稿，未獲回復。
據生物醫藥行業媒體Endpoints News報道，吉利德稱正在審查FDA要求的標簽變更，該公司發言人在一份聲明中說：“現在討論標簽信息還為時過早，因為30天之后才會有最終的標簽更新結果。”FDA在通知信中提出，所有被通知的藥企都可以選擇滿足FDA的調整要求，或者提出異議并詳細說明分歧原因。但無論如何都必須在30天內遞交回應，否則可能面臨罰款、強制更改標簽等處罰。
諾華在給Endpoints的一份聲明中表示將更新標簽，但該公司表示，自2017年8月Kymriah在美國獲批以來，全球已有超過10000名患者接受了Kymriah治療，該公司迄今為止還沒有找到足夠的證據來支持Kymriah與繼發性T細胞癌癥之間的因果關系。
另據生物醫藥行業媒體Fierce Phama報道，百時美施貴寶的發言人表示，該公司正在“評估Abecma和 Breyanzi標簽的下一步”。
在此次發出的六封安全標簽變更函中，FDA并沒有表明T細胞癌癥與靶向BCMA和CD19的轉基因CAR-T細胞免疫療法之間有因果關系。但FDA認為，T細胞癌癥風險適用于所有靶向BCMA和CD19的轉基因CAR-T細胞免疫療法。
據智慧芽情報庫數據，目前全球共有253款CAR-T療法處于臨床及臨床后階段，其中100款產品靶點包含CD19或BCMA，占比40%。中國有四款CAR-T細胞免疫療法上市，分別為：復星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、合源生物的納基奧侖賽注射液，這三款產品靶向CD19；馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液，靶向BCMA。
FDA官員撰文詳解T細胞癌癥病例
FDA公布調查CAR-T療法的T細胞癌癥風險的消息后，多位科學家發聲。當地時間1月9日，CAR-T先驅、美國賓夕法尼亞大學（The University of Pennsylvania）佩雷爾曼醫學院細胞免疫治療中心和病理學與檢驗醫學系布魯斯·萊文（Bruce L. Levine）和卡爾·瓊（Carl H. June）等十多位專家在《自然-醫學》（Nature Medicine）發表題為《CAR-T 細胞治療后繼發性惡性腫瘤報告后的未解答問題》的評論文章，指出到目前為止，估計有34400名患者接受了CAR-T療法，觀察到的T細胞癌癥的發生率遠低于其他一些療法。
“CAR-T治療后，逆轉錄病毒或慢病毒插入導致遺傳毒性風險的真實性質和頻率尚不清楚，值得徹底調查和公開?！比R文等人在文章中建議，具有細胞治療專業知識的中心應繼續向患者提供CAR-T產品，所有使用CAR-T療法的人都應參與安全性研究來支持FDA的長期隨訪建議，并及時報告出現的惡性腫瘤。
當地時間1月24日，賓夕法尼亞大學的科學家在《自然-醫學》發表了一份簡報，他們分析了在賓夕法尼亞大學接受CAR-T治療的449名患者，只發現了1例T細胞癌癥。
同日，FDA生物制品評價與研究中心（CBER）主任Peter Marks和高級官員Nicole Verdun在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發文詳細介紹了接受CAR-T細胞療法后出現T細胞癌癥的病例。
其稱，截至2023年12月31日，FDA已發現22例接受CAR-T治療后產生的T細胞癌癥病例。此類癌癥包括T細胞淋巴瘤、T細胞大顆粒淋巴細胞增多癥、外周T細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤。在目前有充分數據可查的14個病例中，癌癥都是在接受CAR -T治療后2年內發生的，其中約一半在接受治療后一年內發生。所報告病例涉及現有六種CAR-T制品中的五種，但由于病例數量較少，且產品使用情況各異，因此無法斷定上述癌癥與任何產品的關聯程度。其中一些病例仍在調查中。
值得注意的是，兩位FDA官員指出，在已進行基因測序的三個病例中，惡性克隆已檢測出CAR轉基因，這表明CAR-T產品很可能參與了T細胞癌癥的發生。
T細胞癌癥的出現被認為與病毒轉導有關。兩位FDA官員稱，目前獲批的全部CAR-T產品所使用的T細胞在制備過程中均通過病毒轉導方式轉移基因構建體。目前這一代逆轉錄病毒載體仍存在通過基因組整合或其他機制導致癌癥的可能性。例如，慢病毒載體會將自身基因組插入整合到宿主細胞基因組中，如果其插入位點在與癌癥相關的DNA序列附近時，就可能導致癌癥。
兩位FDA官員在文章中寫道，六種獲批CAR-T產品在美國的使用量已超過27000劑，即使假設目前報告的所有病例均與治療相關，接受CAR-T療法人群中T細胞癌癥的總發病率似乎也很低。但由于依賴上市后報告，此類病例數量可能被低估了。
他們表示，由于CAR-T產品最近才被廣泛應用于臨床治療，尚不清楚患者在接受治療后多久仍面臨這些不良事件風險，因此，負責實施CAR-T細胞療法的臨床醫生有必要報告所有新發癌癥，接受CAR-T治療的患者和臨床試驗參與者應終生接受針對新發癌癥的監測。
兩位FDA官員認為，采用新策略將CAR構建體靶向插入特定位點可能有助于降低因CAR構建體整合入基因組內致癌位點而引發癌癥的風險。此外，全面的腫瘤檢測戰略可提供有關這些癌癥風險和性質的信息，并幫助科學界和產業界進一步了解其機制。
參考資料：
1.https://endpts.com/following-car-t-safety-label-changes-fda-officials-share-new-details-about-secondary-cancer-cases/
2.https://endpts.com/fda-updates-gileads-label-for-car-t-tecartus-with-new-boxed-warning-for-secondary-cancer/
3.https://endpts.com/car-t-makers-asked-by-fda-to-add-boxed-warnings-of-secondary-cancer/
4.https://endpts.com/car-t-makers-asked-by-fda-to-add-boxed-warnings-of-secondary-cancer/
5.https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-wants-classwide-boxed-warning-all-commercial-car-t-therapies-amid-secondary-cancer
6.https://www.nature.com/articles/s41591-024-02826-w
7.https://www.nature.com/articles/s41591-023-02767-w
8.https://mp.weixin.qq.com/s/pUh4BsvEkk2cn51UcpzyMw
（原標題：有T細胞癌癥風險？六款CAR-T產品集體遭遇FDA黑框警告）
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