上海專家團隊揭示腫瘤內(nèi)中性粒細胞重編程路徑
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院、上海市免疫治療創(chuàng)新研究院黃來源團隊解析了腫瘤中性粒細胞的特定分化途徑，同時鑒定出可區(qū)分不同分化途徑腫瘤中性粒細胞的表面標(biāo)志物，有望為靶向中性粒細胞的腫瘤免疫治療提供新靶點和新思路。近日，相關(guān)研究成果在最新一期國際期刊《科學(xué)》在線發(fā)表。
研究成果刊發(fā)。受訪對象供圖
中性粒細胞是骨髓和血液中比例最高的白細胞，在機體應(yīng)對外界感染和損傷的免疫應(yīng)答中，能夠被迅速招募進入受損組織，發(fā)揮關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)功能。因其壽命很短、難以體外培養(yǎng)，中性粒細胞長期以來是免疫研究的空白。近年研究表明在癌癥等病理情況下，腫瘤組織中的中性粒細胞浸潤程度，與患者免疫治療抵抗和不良預(yù)后緊密相關(guān)。但腫瘤內(nèi)中性粒細胞的分化發(fā)展途徑及其為促腫瘤功能機制仍未明晰，極大限制了基于中性粒細胞的腫瘤免疫治療靶點研發(fā)。
利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，研究團隊發(fā)現(xiàn)原位胰腺癌小鼠模型腫瘤微環(huán)境中的中性粒細胞存在T1、T2和T3三個亞群，其轉(zhuǎn)錄組水平有別于骨髓、脾臟和外周血中性粒細胞。其中，T1和T2分別來自未成熟和成熟中性粒細胞的過渡性群體，經(jīng)過進一步重編程可融合為終末分化的T3中性粒細胞狀態(tài)。腫瘤內(nèi)未成熟和成熟的中性粒細胞，均帶有T3細胞群的特異性染色質(zhì)可及性特征和轉(zhuǎn)錄因子活性，表明不論成熟與否，進入腫瘤組織的中性粒細胞均具有啟動重編程的能力。
研究團隊進一步鑒定出可用于區(qū)分腫瘤重編程的T3中性粒細胞的表面標(biāo)志物dcTRAIL-R1。中性粒細胞進入腫瘤微環(huán)境或用腫瘤培養(yǎng)上清處理后，均可上調(diào)其dcTRAIL-R1表達，并伴有T3特異性基因特征表達升高。此外，腫瘤內(nèi)中性粒細胞的半衰期較外周血中性粒細胞顯著增加，而當(dāng)中性粒細胞進入腫瘤后，其dcTRAIL-R1水平逐漸升高并可維持至少5天，表明T3表型與腫瘤內(nèi)中性粒細胞壽命延長密切相關(guān)。
研究還發(fā)現(xiàn)，T3中性粒細胞主要定位于腫瘤內(nèi)一個獨特的具有乏氧、高糖酵解特征的生態(tài)位，表達高水平的血管內(nèi)皮生長因子α（VEGFα），并能誘導(dǎo)腫瘤核心區(qū)域的血管重塑。將T3中性粒細胞與腫瘤細胞共注射可顯著加速腫瘤生長，反之，使用抗dcTRAIL-R1抗體去除T3中性粒細胞或使用抗VEGFα抗體抑制其功能，即可消除T3中性粒細胞群對腫瘤生長的促進作用。此外，T3中性粒細胞基因表達特征與癌癥患者的不良預(yù)后之間存在顯著關(guān)聯(lián)，進一步說明了T3中性粒細胞群在促腫瘤生長中的作用。
經(jīng)過4年的努力，黃來源研究團隊揭示了腫瘤微環(huán)境內(nèi)中性粒細胞不論其成熟與否均具備適應(yīng)環(huán)境信號的重塑功能，并且可遵循共同的分化路徑匯聚成為一種終末狀態(tài)的促腫瘤表型。在腫瘤等病理情況下，中性粒細胞的這種重編程能力會大量產(chǎn)生促血管生成的T3中性粒細胞來支持腫瘤生長。“該成果可能為針對中性粒細胞的新療法奠定基礎(chǔ)，并為中性粒細胞的功能提供了新的見解。”黃來源表示。
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