紅斑狼瘡為何在女性中更常見，X染色體提供新答案
覆蓋某些X染色體副本（人工著色）的蛋白質(zhì)-RNA復(fù)合物導(dǎo)致自身免疫性疾病患病率偏向女性。圖片來源：倫納特·尼爾森/科學(xué)圖片庫
為什么女性比男性更容易患紅斑狼瘡等自身免疫性疾病？對這種差異的新解釋已經(jīng)出現(xiàn)：通常在女性一半的X染色體上發(fā)現(xiàn)的分子涂層可能會引起不必要的免疫反應(yīng)。該研究發(fā)表在新一期《細(xì)胞》雜志上。
在所有自身免疫性病例中，女性約占80%，其中包括狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。然而，這種“性別偏見”一直都是個謎，科學(xué)家無法解釋。
一個主要的“嫌疑人”是X染色體。X染色體失活掩蓋了大多數(shù)女性XX細(xì)胞中一條X染色體的活性，使它們的X連鎖基因的“劑量”與男性中典型的XY細(xì)胞的“劑量”相等。這個過程是高度物理的：被稱為XIST的長鏈RNA盤繞在染色體周圍，吸引數(shù)十種蛋白質(zhì)形成復(fù)合物，有效地扼殺了內(nèi)部的基因。
然而，并非所有基因都保持沉默，那些逃避X染色體失活的基因被認(rèn)為是一些自身免疫性疾病的基礎(chǔ)。此外，XIST分子本身可啟動炎癥免疫反應(yīng)。
大約10年前，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究發(fā)現(xiàn)，許多與XIST相互作用的蛋白質(zhì)，成為自身抗體的攻擊目標(biāo)。這導(dǎo)致自身免疫性疾病的慢性炎癥和損害出現(xiàn)。由于XIST通常僅在XX細(xì)胞中表達(dá)，因此認(rèn)為攻擊XIST相關(guān)蛋白的自身抗體，對女性來說可能比對男性更嚴(yán)重。
為了驗(yàn)證這個想法，研究團(tuán)隊(duì)對雄性小鼠（它們通常不表達(dá)XIST）進(jìn)行了生物工程改造，以產(chǎn)生一種不會靜默基因表達(dá)但確實(shí)形成特征性RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物的XIST形式。隨后在小鼠中誘導(dǎo)了一種狼瘡樣疾病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表達(dá)XIST的動物比不表達(dá)XIST的動物具有更高的自身抗體水平。它們的免疫細(xì)胞也處于更高的警戒狀態(tài)，這是自身免疫攻擊易感性的標(biāo)志。
值得注意的是，在狼瘡、硬皮病和皮肌炎患者的血液樣本中也發(fā)現(xiàn)了相同的自身抗體。這證明XIST及其相關(guān)蛋白質(zhì)是人體免疫系統(tǒng)難以忽視的東西。人類數(shù)據(jù)驗(yàn)證了在小鼠中觀察到的XIST相關(guān)機(jī)制與人類自身免疫性疾病直接相關(guān)。針對這些自身抗體的診斷可幫助臨床醫(yī)生檢測和監(jiān)測各種自身免疫性疾病。
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