藥學院王建新教授團隊最新成果：人工智能驅動基于雙功能天然產物的新型腫瘤靶向脂質體構建
近日，復旦大學藥學院王建新教授團隊聯合上海交通大學鄭雙佳長聘教軌助理教授及星藥科技李成濤博士，在Nano Today發表題為"Geometric-aware deep learning enables discovery of bifunctional ligand-based liposomes for tumor targeting therapy"的研究成果。該研究通過整合幾何感知深度學習算法與生物實驗驗證體系，建立了天然產物功能預測與驗證的雙向研究平臺。研究團隊運用自主開發的深度學習模型對30+天然產物分子庫進行高通量篩選，成功鑒定出兼具脂質膜調控（LMR）與葡萄糖轉運蛋白1（Glut1）靶向功能的天然化合物，并構建了新型雙功能脂質體載藥系統，在小鼠模型中展現出顯著的腫瘤靶向與治療增效作用。該研究探索了“人工智能深度學習預測+實驗驗證”的交叉研究方法體系，為智能藥物遞送系統設計提供了新的范式。
傳統脂質體腫瘤靶向能力有限，從而影響其臨床療效。雖然配體修飾的脂質體在提升腫瘤靶向效率方面展現出潛力，但工藝復雜，臨床轉化難。項目組前期研究發現某些天然產物兼具脂質體膜調控與腫瘤靶向功能，有望無需配體合成，簡單替換脂質體中的膽固醇為該類天然產物即實現腫瘤靶向。但天然產物多達30多萬種，傳統試錯法篩選該類雙功能天然產物耗時費力。該研究提出將人工智能深度學習算法模型與濕實驗相結合，快速發現新型雙功能天然產物。通過數據集收集、幾何感知深度學習模型構建、性能預測及濕實驗驗證，從超30萬種天然產物中高效篩選出6個雙功能天然產物。其中，基于冬青苷元A（Ile）構建的脂質體在腫瘤靶向能力和抗腫瘤效果最優，證實了深度學習技術在設計智能靶向藥物遞送系統中的巨大潛力。
機器學習輔助新型雙功能天然產物挖掘工作流程圖及基于雙功能天然產物的腫瘤靶向脂質體示意圖
研究團隊開發了一種幾何感知消息傳遞神經網絡（GMPNN）（圖1），通過對比學習策略，從分子二維結構中推斷三維構象信息，克服了傳統深度學習模型對大數據集的依賴及幾何特征建模的不足。該模型經收集的LMR及腫瘤靶標葡萄糖轉運體（Glut1）配體數據集訓練后，在LMR預測和Glut1結合活性預測任務中表現優異，顯著優于支持向量機（SVM）、隨機森林（RF）等傳統方法。基于該模型，團隊對天然產物庫（DNP）中30余萬種分子進行虛擬篩選，結合結構多樣性與相似性分析，最終選出9種候選分子。
圖1：GMPNN算法模型構建及候選雙功能天然產物挖掘
濕實驗驗證結果表明，GMPNN優選出的9個候選物中的6個均可代替膽固醇作為LMR制備粒徑均一（約100 nm）、穩定性良好的脂質體（圖2）。
圖2 GMPNN模型優選出的候選物LMR作用的濕實驗驗證
上述具LMR功能的候選物均表現出顯著的Glut1介導的腫瘤靶向能力，其制備而成的脂質體腫瘤靶向作用均優于傳統膽固醇脂質體。此外，Ile脂質體（Ile-lipo）的腫瘤靶向作用最優（圖3）。
圖3 各候選化合物脂質體腫瘤靶向的濕實驗驗證
最終，包載化療藥物多西他賽（DTX）的Ile脂質體（Ile-DTX-lipo）憑借其優異的腫瘤靶向作用表現出顯著的抗腫瘤作用（圖4），是具有開發潛力的腫瘤靶向藥物遞送系統。
圖4 Ile-DTX-lipo的抗腫瘤作用
該研究首次將幾何感知深度學習應用于雙功能配體的高效發現，突破了傳統篩選的局限性，顯著提高了功能材料的篩選成功率。篩選得到的Ile脂質體因其簡易制備工藝、優異靶向性及免疫調節功能，具有良好的臨床轉化前景。且這一策略可為其他疾病靶點的靶向遞送系統開發提供參考借鑒。
復旦大學藥學院博士后夏加璇和碩士生甘自成為該論文的共同第一作者，星藥科技有限公司李成濤、上海交通大學溥淵未來技術學院鄭雙佳、復旦大學藥學院王建新為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金等項目的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2025.102668
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