張禮和院士：加強原創靶點開發，推動醫藥源頭創新
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張禮和，中國科學院院士、藥物化學家。北京大學藥學院教授、博士生導師，天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室學術委員會名譽主任。長期致力于核酸化學和抗腫瘤、抗病毒藥物的研究，在酶性核酸切割核酸鏈的機理、人工修飾寡核苷酸的性質、核酸的識別作用及其抗腫瘤、抗病毒活性的研究方面作出了突出貢獻。
當前，我國生物醫藥領域已經建立了研發鏈、產業鏈緊密銜接，產學研用深度融合的國家藥物創新技術體系，新藥研發呈現快速增長的態勢。而另一方面，我國醫藥研發源頭創新仍存在短板，在研藥物的靶點以跟蹤為主、靶點過于集中以及新藥創制的關鍵核心技術不足等問題，始終制約著醫藥行業的高質量發展。
那么，原創靶點始終止步于基礎研究階段的原因是什么？如何推動原創靶點的應用開發？如何讓理論研究為產業應用提供源源不斷的“原動力”？帶著上述問題，科技日報記者近日專訪了中國科學院院士、藥物化學家張禮和。
以設計工程的思路尋找靶點
記者：當前，難以開發出全新靶點制約著我國醫藥產業發展。靶點難找的原因是什么？
張禮和：早期的藥物，特別是天然產物來源的藥物，往往是先有藥物再有對藥物作用機理的研究。現代生物學和醫學的發展使人們在生命科學的基礎研究領域，發現了很多關系到正常生理和病理過程的蛋白、酶和信號通路。例如，某一蛋白或酶能夠影響重要的生命活動，如果有疾病是這一生命活動的異常導致，那么理論上，我們調控這一蛋白就可以治療這種疾病。我們稱這樣的靶點為藥物的“潛在靶點”。藥物化學家就是要通過確證這些靶點來篩選藥物。
之所以稱它們為“潛在靶點”，是因為這些靶點的作用只在基礎研究的試驗中得到了證明，但在疾病模型，特別是在臨床治療中并沒有獲得證明。在藥物研究中，要根據病理過程發生的機制，找到在臨床上對疾病有治療作用，且不會對生命其他活動產生副作用或者副作用可控的藥物。這樣的藥物針對的靶點才是真正的藥物靶點。
那么，怎么去掉“潛在”兩個字？這需要藥物化學家們開展大量工作，把生物醫學基礎發現轉化成藥物開發。
我們可以看看原創靶點開發的真實案例。現在醫藥領域有很多成功的靶點。圍繞這些靶點，醫藥領域研發出了大量銷售額過億元甚至幾十億元的有效藥物。然而追溯這些“頂流”醫藥靶點的歷史，我們會發現，它們中的很多都有不被看好的經歷。比如治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的靶點蛋白激酶，是新藥開發中最成功的藥物靶點之一。電影《我不是藥神》的藥物原型諾華的格列衛即蛋白激酶抑制劑。格列衛于2001年問世，在此之后，FDA（美國食品藥品監督管理局）已經批準了70多種小分子激酶抑制劑。
但人們最初發現蛋白激酶時，并不認為它適合作為藥物的靶點。原因之一在于，激酶的作用是讓生物體內的蛋白發生磷酸化反應，蛋白磷酸化反應的底物是三磷酸腺苷，而三磷酸腺苷也是我們生物體內最直接的能量來源。如果將三磷酸腺苷比作發動機的“汽油”，將激酶比作“煤炭”，那么，使用小分子激酶抑制劑，就相當于想用小型“滅火器”阻止“汽油”堆里的“煤炭”燃燒。效果實在是杯水車薪。
這曾被認為是激酶從潛在靶點蛻變成靶點的過程中一個基本不可解決的問題。但經過不斷探索，藥物化學家在共價結合抑制劑和蛋白的變構效應中取得突破，最后找到了開發藥物的辦法。這種方法讓小分子通過“共價結合”的方式找到激酶，或者改變激酶活性位點的構象。其中涉及到小分子的設計、蛋白構象的解析等一系列問題。
這只是藥物靶點開發中的案例之一，說明理論上的“潛在靶點”與真正的靶點之間，還隔著一座甚至幾座需要被打通的“山頭”。要通過概念性證明、成藥性證明，“打隧道、架橋、修盤山路”，最終給出一個可行方案，才能找到醫藥源頭創新的靶點。而打通這些阻礙，需要藥學、化學分子、蛋白結構、遞送系統等不同領域的合作。我們要像設計工程一樣，設計、論證靶點的可行性，才能說開發出了新的靶點。
抓住源頭創新的偶然性與必然性
記者：基于新靶點的創新藥研發形勢如何？源頭創新存在偶然性，如何提高抓住偶然性的能力？
張禮和：當前仍有很多新靶點在研發的路上。誰能在完成成藥性證明的同時，突破技術瓶頸進行技術創新，并牢牢抓住知識產權，誰就能夠實現藥物的源頭創新。長遠來看，源頭創新能夠幫助發展出整個系列的產品，甚至豐富現在的藥學理論。
例如，在癌癥中有一種常見的突變基因KRAS。它的突變會激活細胞，使細胞不斷增殖，引發癌癥。但過去幾十年，人類一直無法對KRAS進行調控。因為KRAS的表面十分平坦，就好像沒有“鎖眼”，因此，藥物作為“鑰匙”找不到著力點。最近，有學者提出一種利用“分子膠”技術的方案，有望解決這個問題。“分子膠”實際上也來自一個老概念。上世紀90年代，有人提出小分子可以把兩個蛋白拉在一起。經過多年的摸索和反復試驗，這一概念在技術上的可行性不斷提高。“分子膠”一旦實現，將為發現癌癥治療靶向藥物提供一個新的方向。
然而，這類新概念的研發目前并未大量出現在我國醫藥領域的研發規劃中。尋找靶點的基礎研究、跟蹤創新的產業研究在我國都形成了相當的規模，但如何把一個沒有成熟的靶點變為成熟的靶點，恰恰是我們現在非常欠缺的。
源頭創新雖然存在偶然性，但是從科學研究的角度看，它又是必然的。基礎研究的長期積累，一定會產生新的發現。俗話說，辦法總比困難多。如果源頭創新是一項“逢山開路遇水搭橋”的工程，那么選對方向，開展多方位的深入研發，必然會找到讓“潛在靶點”成熟的方法。
當前，我國的醫藥研發習慣于使用已經被證明的成熟靶點。雖然對基于成熟靶點的藥物進行藥效提升也是一種創新，但慣于使用成熟靶點，也體現了我們源頭創新力不足的問題。
要想抓住源頭創新的偶然性，使其變成必然，一方面應營造有利于創新的環境。不管哪個領域，都要允許失敗，不能當一個靶點研究失敗時，對于它的投資、關注度、口碑等都下降；而當國際頂刊發表關于這一靶點的文章時，又好像看到了希望，將這一靶點抬得很高。這樣的風氣不利于堅持創新。另一方面，應通過調整體制機制，鼓勵創新力量投入到靶點的“概念研究”工作中，著力完成靶點的概念驗證“工程”。
概念證明性研究讓不可能變成可能
記者：什么是概念證明性研究？這類研究的作用是什么？
張禮和：概念證明性研究是指藥物學家通過廣泛深入的研究，證明生物學家的發現和基礎研究的理論、概念在治療藥物的設計過程中是能用的。這項工作能夠把不可能應用的藥物靶點變成可能的藥物靶點。
概念證明性研究屬于藥物開發的早期研究。它非常重要，需要藥學家將生物學和醫學的最新進展從“想法”“概念”變成藥物設計的“藍圖”。在實踐中，這個變成“藍圖”的過程往往要解決諸多技術方面的問題，并提供不止一種解決方案。
例如大家熟知的新冠mRNA疫苗的研發。之前RNA進入人體會引起炎癥反應，不僅不能起到預防或者治療疾病的效果，還會對人體產生危害。而2023年的諾貝爾生理醫學獎獲得者找到了mRNA引起炎癥反應的原因，發現利用偽尿苷酸替代mRNA結構中的尿苷酸可以抑制炎癥反應。這為mRNA疫苗的成功研發掃清了最大的障礙，解決了藥物從概念走向可用過程中的核心問題。在這之后，更優化的修飾、遞送系統等問題被一一解決，概念性研究完成，最終mRNA疫苗從概念走向了產業化。
記者：概念證明性研究作為創新靶點開發的重要環節，是如何完成的？
張禮和：概念證明性研究有別于純理論研究，且其位于轉化研究的前端。它應該歸屬于應用基礎研究，比理論基礎研究更注重新概念、新原理和新方法的驗證。
概念證明性研究是藥物源頭創新的關鍵環節，只有完成對潛在靶點的概念證明性研究，才能將其開發為新藥靶點。
我們可以梳理一下FDA近年的藥物創新數據，了解概念證明性研究的完成情況。
數據顯示，2015年—2021年，FDA批準了323個新藥，其中源頭創新藥物比重逐年增加，到2022年在新藥中的占比已經超過一半。在這323個新藥中，有138個是排名前20的生物制藥公司開發的。這138個新藥中的65%來自外部引進，28%為自主研發，5%是合作開發。可見外部創新型小企業是醫藥公司獲得藥物創新的重要源頭之一。
這給我們帶來的啟示是，大企業要有戰略眼光投資創新企業或者開展戰略合作。從國家層面而言，應該加強基礎研究、轉化研究、開發研究的均衡布局。相關部門應加強對高校、科研機構的源頭創新研究的支持力度，同時鼓勵高新技術醫藥企業進行概念證明性研究，將我國靶點發現的研究鏈補齊。
我國醫藥產業源頭創新正當其時
記者：我國醫藥產業已經位于“第二梯隊”。那么，我們是否已經具備醫藥產業源頭創新的條件？
張禮和：的確，中國醫藥創新在研發管線和上市新藥的數量指標方面都位居全球“第二梯隊”前列。在研發管線的產品數量上相較于同為第二梯隊的日本占比更高，占全球數量的13.9%。可見，當前各醫藥企業加大了對技術創新和藥物研發的投入，資本市場也提升了對醫藥創新的支持。
同時，我國醫藥市場規模持續增長，預計很快將達到2萬億元人民幣的規模。這些都表明，我國醫藥產業源頭創新有著強大的創新基礎和龐大的應用市場。
越來越多的人意識到從仿制跟蹤到源頭創新的必要性。例如，同樣是“替尼”類的藥物，通過“頭對頭”臨床試驗研發出的，能夠滿足“臨床未滿足需求”的藥物效果就可以超過此前的藥物。因此，源頭創新是推動醫藥產業高質量發展的關鍵。
記者：當前應抓住哪些新的機遇，開啟我國醫藥產業源頭創新的“大門”？
張禮和：核酸藥物開啟了創新藥物的新時代。核酸是基因的物質載體。在基因層面，調控基因、功能基因能提供更多的藥物靶點。這為核酸藥物新靶點的發現和應用提供了廣闊的空間，也為我國醫藥產業開展源頭創新提供了很好的機遇。
事實上，核酸藥物不僅可以治療遺傳性疾病，還能治療高血壓等常見病、慢性疾病。甚至在治療神經系統疾病、癌癥等久攻不克的疾病方面，核酸藥物也展現了良好的效果。
從目前發展趨勢看，核酸藥物的研發速度要快于化學藥、抗體藥、細胞藥物等其他種類的藥物。因為核酸藥物在mRNA層面進行干預，對耐藥性影響小。更重要的是，它給藥劑量小、安全性較高，進入體內的藥效周期可以按照月來計算。
目前，全球核酸藥物有195個進入臨床試驗階段。這是一個新興領域、一條嶄新賽道，我們亟須加強基礎研究，開展更多概念證明性研究，突破技術瓶頸，著力新分子靶點的開發，進而成就核酸活性分子的成藥性，助推我國醫藥產業開啟源頭創新。
[致青年科技人才]
當前，我國的科研實力和創新能力不斷增強，進一步向創新型國家前列邁進。青年科技人才今后將成為科研領域的中堅力量、創新發展的主力軍。
要在肩負國家使命的同時成就一番事業，首先要將眼光放長遠。年輕人才在成長過程中一定會遇到曲折和坎坷。這個時候不要拘泥于眼前的困難，不要局限于本專業、本學科，要從歷史的維度、學科的寬度看待問題，注重學習和積累。這樣總會迎來發展新機遇。
要將“第一”作為不變的追求。在醫藥領域，研發原始創新藥是不變的追求，因為只有這樣才能真正在國際上取得領先。年輕人不要一味追蹤別人的工作。做研究就要做一些國際上沒有做過的內容、沒有解決的問題，樹立以開創性的工作帶動某個細分領域甚至整個行業發展的目標。
——張禮和
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