藥學(xué)院丁勝團(tuán)隊(duì)破解神經(jīng)炎癥失控密碼
清華新聞網(wǎng)3月27日電 如果把大腦比作處于精密運(yùn)轉(zhuǎn)中的自動(dòng)駕駛汽車，小膠質(zhì)細(xì)胞則像是車上關(guān)鍵的“智能車載維保系統(tǒng)”，它們平日里負(fù)責(zé)清理代謝垃圾、修補(bǔ)微小損傷，維持著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的平穩(wěn)運(yùn)行，保障大腦這輛“自動(dòng)駕駛汽車”的平穩(wěn)行駛。但當(dāng)其中的核心原件——MEF2C基因出現(xiàn)故障時(shí)，原本的保護(hù)機(jī)制就會(huì)陷入混亂：就如同汽車的控速系統(tǒng)失靈，汽車在加速時(shí)失控速度飆升，此時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞切換到“狂飆”模式，引發(fā)神經(jīng)炎癥，這正是自閉癥、阿爾茨海默病等腦疾病的重要成因。
3月25日，清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝團(tuán)隊(duì)在《免疫》（Immunity）雜志發(fā)表突破性研究，首次揭示控制小膠質(zhì)細(xì)胞“加速-控速”平衡的關(guān)鍵開關(guān)，并成功從2400多種化合物中篩選出能夠精準(zhǔn)修復(fù)該系統(tǒng)的藥物小分子BMS265246。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這種新型CDK2抑制劑如同為速度失控的汽車加裝了“智能限速器”，使患病小鼠的腦部炎癥消退，社交和記憶功能基本恢復(fù)正常。這一發(fā)現(xiàn)不僅為學(xué)界深入理解細(xì)胞周期蛋白調(diào)控非分裂細(xì)胞功能提供了嶄新的實(shí)例，更為治療十多種神經(jīng)疾病提供了全新路徑。
“想象一下，如果自動(dòng)駕駛中的汽車控速系統(tǒng)失靈，加速時(shí)會(huì)發(fā)生什么？”丁勝用比喻解釋團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)，“MEF2C基因就是小膠質(zhì)細(xì)胞行駛速度控制的核心元件之一，它通過一套精密的蛋白質(zhì)控制系統(tǒng)維持免疫平衡。”
研究團(tuán)隊(duì)通過基因編輯技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人源小膠質(zhì)細(xì)胞中敲除MEF2C基因。失去這個(gè)“車速控制系統(tǒng)核心元件”的細(xì)胞隨之陷入混亂：負(fù)責(zé)抑制過度反應(yīng)的p21蛋白產(chǎn)量銳減，而本該被約束的CDK2激酶卻異常活躍，這就好比控速系統(tǒng)的關(guān)鍵制動(dòng)環(huán)節(jié)失效。更糟糕的是，CDK2的過度活躍直接摧毀了RB蛋白——這個(gè)如同汽車“安全鎖”的關(guān)鍵分子一旦缺失，就會(huì)在小膠質(zhì)細(xì)胞被激活時(shí)徹底釋放NF-κB信號(hào)通路，繼而引發(fā)TNF-α、IL-6等炎癥因子的大規(guī)模爆發(fā)，如同自動(dòng)駕駛汽車在速控系統(tǒng)失靈時(shí)進(jìn)行加速，一定會(huì)橫沖直撞，造成嚴(yán)重破壞。
正常小膠質(zhì)細(xì)胞像紀(jì)律嚴(yán)明的“衛(wèi)兵”，保障了大腦中正常的神經(jīng)活動(dòng)。MEF2C缺失的細(xì)胞則會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)椤氨┩健保瑢?duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成巨大破壞，分泌的炎癥物質(zhì)在正常水平的三倍以上，這復(fù)現(xiàn)了自閉癥患者腦部的典型病理特征。
要阻止這場細(xì)胞層面的“暴動(dòng)”，關(guān)鍵在于修復(fù)失靈的“車速控制”系統(tǒng)。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了獨(dú)特的藥物篩選平臺(tái)：用熒光標(biāo)記細(xì)胞狀態(tài)并結(jié)合人工智能分析，對(duì)2404種化合物進(jìn)行地毯式掃描。經(jīng)過多輪篩選，一個(gè)代號(hào)BMS265246的小分子脫穎而出。
“這個(gè)分子就像一把特制的鑰匙。”丁勝解釋道，“它能精準(zhǔn)插入CDK2激酶的活性口袋，這個(gè)機(jī)制的調(diào)控不像傳統(tǒng)抗炎藥那樣全面壓制免疫系統(tǒng)，從而不會(huì)影響其他正常細(xì)胞功能。”在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，BMS265246使炎癥因子水平在12小時(shí)內(nèi)恢復(fù)至正常范圍，且未出現(xiàn)細(xì)胞毒性。
研究團(tuán)隊(duì)培育了具有自閉癥樣癥狀的MEF2C缺陷小鼠，這些小鼠不僅表現(xiàn)出嚴(yán)重的社交障礙，在水迷宮測試中也頻頻迷失方向。經(jīng)過8周使用BMS265246治療，這群自閉癥小鼠腦部的炎癥因子風(fēng)暴消退，它們開始主動(dòng)嗅探同伴，尋找水迷宮平臺(tái)的速度顯著提升。更令人振奮的是，實(shí)驗(yàn)顯示藥物對(duì)小鼠沒有造成體重減輕、脫發(fā)、血液學(xué)毒性等損傷。
具有抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活作用的小分子BMS265246的發(fā)現(xiàn)、機(jī)制解析與功能探索
“過去30年，神經(jīng)疾病藥物研發(fā)就像在黑暗中用獵槍打靶。”丁勝這樣對(duì)比研究的意義，“而我們的發(fā)現(xiàn)是為這把獵槍提供了紅外瞄準(zhǔn)鏡——CDK2是精確到分子坐標(biāo)的治療靶點(diǎn)，藥物小分子BMS265246則是為此定制的子彈。”
這個(gè)比喻背后是雙重突破：理論上首次證明細(xì)胞周期調(diào)控蛋白能指揮非分裂細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，臨床上則開辟了“一藥多治”的可能性。這一研究不僅深化了對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞免疫調(diào)控機(jī)制的理解，也為未來開發(fā)神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。
清華大學(xué)藥學(xué)院教授丁勝、副研究員馬天驊為論文共同通訊作者，丁勝課題組博士后胡小丹為論文第一作者。清華大學(xué)藥學(xué)院吳健晨、王佛霖、何客彰、譚彭丞、胡妍妍、楊媛媛、王丹和開睿生命科學(xué)研究院副研究員施璐為本研究提供了重要幫助。研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和北京市自然科學(xué)基金等的資助。
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